Prof. Dr. rer. nat. Charlotte Wagner
- Wichtige Informationen: Institut für Physiologie - Lehrstuhl Physiologie I
Funktionelle Bedeutung intrazellul?rer Signalwege in residenten interstitiellen Zellen der Niere für die Entwicklung und Progression einer Nierenfibrose
Die Entwicklung einer chronischen Niereninsuffizienz ist ein signifikantes medizinisches und sozio?konomisches Problem und ist trotz langj?hriger Forschung auf diesem Gebiet nach wie vor eine wissenschaftliche Herausforderung. Die ?tiologie, die zur chronischen Niereninsuffizienz führt, ist zwar mannigfaltig, mündet allerdings in der Regel in eine gemeinsame Endstrecke, in deren Verlauf Nierenfunktionsgewebe durch Bindegewebe ersetzt wird, wodurch die progressive und pathognomonische Nierenfibrose entsteht. Zelltypen, die zur Nierenfibrose beitragen und chemische Mediatoren, welche die Nierenfibrose induzieren bzw. beschleunigen k?nnen sind bereits bekannt. Trotzdem hat sich noch keine effektive Therapie zur Vermeidung bzw. zur Umkehr der Nierenfibrose beim Menschen entwickeln lassen. Der Grund dafür liegt in der zellul?ren und multifaktoriellen Komplexit?t der Fibroseentwicklung.
Das Tubulointerstitium der normalen Niere umfasst verschiedenen Zelltypen, wie kapill?res Endothel, kapill?re Perizyten, Fibroblasten, dendritische Zellen und Makrophagen. Eine Subpopulation dieser interstitiellen Zellen f?llt durch die starke Expression des PDGF-?-Rezeptors (?- Rezeptor für den platelet derived growth factor) auf, wobei es sich bei diesen PDGFR-? positiven Zellen sehr wahrscheinlich um Fibroblasten handelt, denen klare physiologische und pathophysiologische Funktionen zuzuordnen sind. Pathophysiologisch ist die Eigenschaft dieser Zellen sich bei Nierensch?den in Myofibroblasten zu transformieren und damit wesentlich zur tubulointerstitiellen Fibrose beizutragen. Die intrazellul?ren Signalwege, deren Aktivierung die Transformation von PDGFR-? positiven Zellen in Myofibroblasten beschleunigen oder verlangsamen k?nn(t)en, sind bislang nur unzureichend charakterisiert. Wir untersuchen hierzu nun die Bedeutung klassischer Signalwege, deren Existenz für interstitielle PDGFR-? positive Zellen zum einen nachgewiesen ist, und für die es zum anderen allgemeinere Hinweise gibt, dass sie Nierenfibrose beeinflussen k?nnten. Dazu werden bestimmte Faktoren der einzelnen Signalwege im Mausmodell deletiert und die Bedeutung dieser Faktoren für die grundlegenden Funktionen in der Niere und auch für die Entstehung einer Fibrose in zwei verschiedenen Modellen für experimentelle tubulointerstitielle Fibrose untersucht, der einseitigen Ureterobstruktion und der durch Adenin induzierten Nephropathie.
Rolle von NFAT5 signaling in PDGFR-? positiven Zellen: Konditionale Deletion des osmosensitiven Transkriptionfaktors NFAT5 (nuclear factor of activated T-cells) in PDGFR-? positiven Zellen zur Untersuchung der Bedeutung von NFAT5 in der gesunden und in der fibrotischen Niere.
Rolle von P2X7 in PDGFR-? positiven Zellen : Untersuchungen zur Bedeutung des purinergen Signalweges, der durch den Oberfl?chenrezeptor P2X7 aktiviert wird, im globalen Knockout Modell in der gesunden und in der fibrotischen Niere.
Bedeutung der interzellul?ren Kommunikation in PDGFR-? positiven Zellen über Cx43 und Panx-1: Konditionale Deletion von Cx43 (connexin 43) in PDGFR-? positiven Zellen und globale Deletion von Panx-1 (Pannexin -1) zur Untersuchung deren Bedeutung in der gesunden und in der fibrotischen Niere.