Aktuelles: Verborgenes Potenzial freilegen

Forscher des Leibniz-Instituts für Immuntherapie (LIT), des Universit?tsklinikums Regensburg (UKR) und des National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI) haben CD8+ T-Zellen so ver?ndert, dass sie das Gen LMO4 künstlich exprimieren und dadurch ihre Wirksamkeit gegen Tumore erh?hen k?nnen. 

T-Zell-Therapien, bei denen gentechnisch ver?nderte T-Zellen des menschlichen Immunsystems als Therapeutika eingesetzt werden, revolutionieren die medizinische Onkologie, indem sie bisher unheilbare Blutkrebserkrankungen wirksam behandeln. Ihr Erfolg bei soliden Tumoren ist jedoch begrenzt. Wie k?nnen wir diese Therapien gegen ein breiteres Spektrum von Krebsarten wirksamer machen? Jüngste Studien haben gezeigt, dass stammzell?hnliche Ged?chtnis-T-Zellen, eine besondere Art von T-Zellen, die für ihre Langlebigkeit und ihre F?higkeit zur Vermehrung bekannt sind, der Schlüssel zur erfolgreichen Tumorbek?mpfung sind. 
Forscher der Abteilung für funktionelle Immunzellmodulation (LIT), Innere Medizin III (UKR), und des Labors für molekulare Immunologie (Immunologiezentrum des NHLBI) entwickeln neue Methoden, um die Bildung dieser leistungsstarken T-Zellen zu verbessern. Durch ein CRISPR-Aktivierungsscreening - eine Methode, mit der Wissenschaftler viele unterschiedliche Gene in Zellen aktivieren, um herauszufinden, welche spezifische Wirkungen sie haben - entdeckte das Team, dass das Gen LMO4 die stammzell?hnlichen Eigenschaften von T-Zellen verst?rken kann, wodurch sie effektiver gegen Krebs werden. Durch den Einsatz von Werkzeugen der synthetischen Biologie zur Einführung von LMO4 in krebsbek?mpfende T-Zellen fanden sie heraus, dass sich diese ver?nderten T-Zellen st?rker ausbreiten, l?nger leben und dem Alterungsprozess widerstehen. ?Als wir LMO4 in T-Zellen erh?hten, stellten wir fest, dass diese Zellen in einem 'stammzell?hnlichen' Zustand bleiben, wodurch sie l?nger überleben und Krebs effektiver bek?mpfen k?nnen“, erkl?rt Roland C. Schelker, einer der leitenden Forscher.
Wie entfaltet LMO4 seine Magie? 
Der Schlüssel ist ein Signalweg, an dem ein Molekül namens IL-21 und ein Protein namens STAT3 beteiligt sind. Wenn IL-21 an seinen Rezeptor auf der Oberfl?che der T-Zelle bindet, l?st es eine Reihe von Reaktionen aus, die STAT3 aktivieren. {web_name}es Protein wandert dann in den Kern der T-Zelle und schaltet bestimmte Gene an, die der Zelle helfen, zu wachsen, zu überleben und zu einer Ged?chtniszelle zu werden, die Krebszellen besser erkennen und angreifen kann. Die Wissenschaftler fanden heraus, dass LMO4 an ein Protein namens JAK1 bindet, das an den IL-21-Rezeptor bindet. {web_name}e Bindung stabilisiert den Rezeptor und verbessert seine F?higkeit, Signale an die T-Zelle zu senden.
Es ist bekannt, dass die IL-21-STAT3-Signalübertragung die Bildung von T-Ged?chtniszellen mit langer Lebensdauer f?rdern kann. Zuvor hatten die Forscher herausgefunden, dass die Behandlung von Zellen mit einer Kombination aus IL-21 und einem Inhibitor eines Stoffwechselenzyms (Laktatdehydrogenase) die Antitumor-Wirksamkeit erheblich verbessert. Die aktuelle Studie zeigt, dass diese Kombination zu einer starken Expression von LMO4 führt und dass LMO4 genutzt werden kann, um die STAT3-Signalübertragung direkt in den Antitumorzellen zu verst?rken. ?Wir haben herausgefunden, dass LMO4 die Antitumor-Wirksamkeit von T-Zellen deutlich steigert“, sagt Dr. Warren J. Leonard, Mitautor der Studie und NIH-Ausnahmewissenschaftler im Labor für Molekulare Immunologie am NHLBI. ?Unsere Studie legt au?erdem nahe, dass die Steigerung der Expression von Molekülen wie LMO4, eine wertvolle Erg?nzung zu anderen immuntherapeutischen Ans?tzen zur Bek?mpfung von Tumoren darstellen k?nnte.“

Licht auf versteckte Gene werfen 
Ein faszinierender Aspekt dieser Forschung ist, dass LMO4 in T-Zellen normalerweise nur eine begrenzte Funktion hat. Indem sie es künstlich in T-Zellen einführten, haben die Forscher ?das Licht angemacht“, um sein verborgenes Potenzial zu enthüllen (siehe Karikatur unten). ?{web_name} ist eines der besten Beispiele dafür, wie die ?berexpression eines Gens - LMO4 -, das normalerweise in T-Zellen nicht aktiv ist, vorteilhafte Eigenschaften f?rdern und ihre therapeutische Funktion verbessern kann“, sagt Luca Gattinoni, der Hauptautor der Studie. ?Unsere Ergebnisse er?ffnen neue M?glichkeiten für die Manipulation anderer Gene, die normalerweise in T-Zellen zum Schweigen gebracht werden, und die m?glicherweise gewünschte Funktionen in T-Zellen hervorrufen k?nnten“, f?hrt er fort.

Was sind die n?chsten Schritte?
In Zukunft wollen die Forscher diese Erkenntnisse nutzen, um neue T-Zell-Therapien zu entwickeln, die nicht nur den LMO4-Spiegel erh?hen, sondern auch den gesamten beteiligten Signalweg optimieren. Das Ziel ist es, robustere und langlebigere Behandlungen zu entwickeln, die solide Tumore effektiver bek?mpfen k?nnen und neue Hoffnung auf bessere Ergebnisse in der Krebstherapie bieten.

?ber das Leibniz-Institut für Immuntherapie (LIT)
Das LIT ist ein Institut innerhalb der Leibniz-Gemeinschaft mit Sitz in Regensburg, Deutschland. Unsere Aufgabe ist es, innovative Therapien für die Behandlung von Krebs, Autoimmunit?t und chronischen Entzündungen zu entwickeln. Durch die Reprogrammierung von Immunzellen mittels synthetischer und pharmakologischer Strategien bauen wir Zellen, die Leben retten.

Originalpublikation:
Roland C. Schelker, Jessica Fioravanti, Fabio Mastrogiovanni, Jeremy G. Baldwin, Nisha Rana, Peng Li, Ping Chen, Timea Vadász, Rosanne Spolski, Christoph Heuser-Loy, Dragana Slavkovic-Lukic, Pedro Noronha, Giuseppe Damiano, Laura Raccosta, Daniela Maggioni, Sree Pullugula, Jian-Xin Lin, Jangsuk Oh, Patrick Grandinetti, Mario Lecce, Leo Hesse, Emilia Kocks, Azucena Martín-Santos, Claudia Gebhard, William G. Telford, Yun Ji, Nicholas P. Restifo, Vincenzo Russo, Michael Rehli, Wolfgang Herr, Warren J. Leonard, Luca Gattinoni. LIM-domain-only 4 (LMO4) enhances CD8+ T-cell stemness and tumor rejection by boosting IL-21-STAT3 signaling. Signal Transduct Target Ther, 2024.
https://doi.org/10.1038/s41392-024-01915-z (externer Link, ?ffnet neues Fenster)