Aktuelles: Wie entstehen Metastasen?

Eine der gro?en Fragen der Krebsforschung gilt nach wie vor dem Prozess, wie Tumorzellen sich in anderen Organen ansiedeln k?nnen und so eine generalisierte Erkrankung verursachen, die dann kaum noch heilbar ist. Ein vieldiskutiertes Konzept sieht darin eine fehlerhafte Organbildung, also beispielsweise den Versuch von Brustdrüsenzellen, eine Brustdrüse in der Leber oder Lunge zu bilden. Da die Organentwicklung im Erwachsenen natürlich schon abgeschlossen ist, ist weitgehend unbekannt, wie es zu solchen fehlerhaften Organbildungsversuchen kommen kann.

Meist wird versucht, diese Fragen im Tiermodell zu analysieren, weil hier vielf?ltige technischen M?glichkeiten bestehen, die Mechanismen aufzudecken. Die direkte Analyse im Patienten wurde bislang jedoch noch nicht systematisch versucht. Mehrere Forscherteams des Uniklinikums und der Universit?t Regensburg, des Leibniz-Instituts für Immuntherapie (LIT), des Fraunhofer ITEM und des Uniklinikums und der Universit?t Tübingen sowie weitere aus dem Forschungsverbund zum Thema Metastasierung (SFB/TRR 305), haben sich nun unter der Führung von Melanie Werner-Klein und Christoph Klein von der Universit?t Regensburg zusammengetan, um Licht in das Dunkel zu bringen.  

Hierzu wurden die Lymphknoten von etwa 500 Patienten und Patientinnen mit malignem Melanom, dem schwarzen Hautkrebs, auf die ersten Absiedelungen untersucht. Dabei wurden verschiedene Markerproteine verwendet, um die Zellen in F?rbungen sichtbar zu machen. Es gelang ein Protein (MCSP) zu identifizieren, dessen Vorkommen auf gestreuten Melanomzellen mit einer deutlich verschlechterten Prognose einherging. Tats?chlich hatten Patienten mit MCSP-positiven Melanomzellen für alle drei ?berlebenskategorien (Krankheitsfreies, Melanom-spezifisches und Gesamtüberleben) stark verschlechterte Aussichten und das sogar in F?llen, in denen sich lediglich eine derartige Zelle unter zwei Millionen Lymphknotenzellen nachweisen lie?.

Den Forschern gelang es anschlie?end aus etwa 150 dieser sehr seltenen MCSP-positiven Zellen die aktivierten Gene auszulesen, um so erste Hinweise auf die Zellfunktionen zu erschlie?en. Hierbei ergab sich Erstaunliches.

Von den ersten Schritten bei Ankunft in dem fremden Organ Lymphknoten bis zur Entstehung von mikro- und makroskopischen Metastasen ?ndern die Krebszellen mehrfach ihren Ph?notyp. Passend zum Konzept der fehlerhaften Organbildung ist dabei, dass das embryonale Genprogramm der UV-Lichtschutzzellen, der Melanozyten, angeschaltet wird. Im Embryo wandern die Melanozyten-Vorl?uferzellen aus der Neuralleiste in die Haut. Genau dieses Stammzellprogramm der Neuralleiste aber wird bei Metastasengründung aktiviert. Die Aktivierung erfolgt dabei als Antwort auf die Immunattacke von T-Zellen in den Krebszellen, die den Angriff überleben. Die Kolonie kann dann gebildet werden, weil mit dem Neuralleistenprogramm auch eine Immunsuppression verbunden ist. Haben sich aber einmal gr??ere Kolonien gebildet erlahmt die Immunantwort – die T-Zellen geraten in einen Zustand der Ersch?pfung, der Krebs kann voranschreiten.

{web_name}e Einsichten in den Prozess der Metastasengründung weisen auf Therapieansatzpunkte hin, die ein Entstehen der Metastasen im Keim ersticken helfen. So k?nnte einmal das identifizierte MCSP selbst ein Therapieziel werden oder aber eine St?rkung der frühen Immunabwehr verhindern, dass die Melanomzellen sich durch das Neuralleisten-Stammzellprogramm der Immunattacke entziehen.

Originalpublikation:

“MCSP+ metastasis founder cells activate immunosuppression early in human melanoma metastatic colonization” DOI: 10.1038/s43018-025-00963-w (externer Link, ?ffnet neues Fenster)