Assoziierte Projekte sind methodisch und thematisch eng mit dem SFB/TRR verbunden, jedoch finanziell unabh?ngig.
Bayerisches Forschungsinstitut für Digitale Transformation (bidt) der Bayerischen Akademie der Wissenschaften
Von Daten zu Erkenntnissen im Zeitalter der Gesundheitsinformationen: Interpretierbares maschinelles Lernen mit stückweise konstanten Modellen
Dr. Kata Vuk (externer Link, ?ffnet neues Fenster), Fakult?t für Informatik und Datenwissenschaft, Universit?t Regensburg
https://www.bidt.digital/person/kata-vuk (externer Link, ?ffnet neues Fenster)
Das Projekt zielt darauf ab, die Anwendung von maschinellem Lernen im Gesundheitswesen zu verbessern. Der Schwerpunkt liegt auf der Erstellung von Modellen, die nicht nur genaue Vorhersagen liefern, sondern auch interpretierbar und leicht verst?ndlich sind. {web_name} ist besonders wichtig im Gesundheitswesen, wo Entscheidungen transparent und nachvollziehbar sein müssen.
Im Mittelpunkt des Projekts stehen “Piecewise Constant Models”, insbesondere Entscheidungsb?ume und Change-Point-Modelle. “Piecewise Constant Models” sind mathematische Techniken, die komplexe Zusammenh?nge in einfacher Form darstellen. Entscheidungsb?ume und Change-Point-Modelle helfen bei der Analyse von Daten, beispielsweise um Entscheidungen zu treffen oder Ver?nderungen in Datenmustern zu erkennen. Entscheidungsb?ume sind ein grundlegender Bestandteil vieler Techniken des maschinellen Lernens und eignen sich besonders für tabellarische Daten wie Patientenakten und genetische Daten. Sie bieten jedoch nur dann eine hohe Vorhersagekraft, wenn mehrere Entscheidungsb?ume zu Ensembles wie Random Forests oder Boosting-Methoden kombiniert werden. {web_name}e Kombination erh?ht zwar die Komplexit?t, führt jedoch oft zu einem Verlust an Interpretierbarkeit. Das Projekt zielt darauf ab, Ans?tze zu entwickeln, die diese Modelle so anpassen, dass sie verst?ndlich bleiben und gleichzeitig personalisierte Vorhersagen liefern. Darüber hinaus sollen Change-Point-Modelle optimiert werden, die für sequenzielle Daten wie zeitabh?ngige Vitalparameter oder genetische Informationen verwendet werden, um die Interpretierbarkeit auch bei hochdimensionalen Datens?tzen zu gew?hrleisten. {web_name} ist unerl?sslich, um spezifische Ver?nderungen im Gesundheitszustand eines Patienten oder in genetischen Sequenzen zu erkennen.
Langfristig sollen solche interpretierbaren Modelle in der personalisierten Medizin eingesetzt werden, um ma?geschneiderte Behandlungsstrategien zu entwickeln.
DFG-Sachbeihilfe: STE 3162/2-1
Potenzial von kleinen Bcl-6-Inhibitoren als neuartige Immunsuppressiva in der Organtransplantation
PD Dr. med. Louisa Steines (externer Link, ?ffnet neues Fenster), Abteilung für Nephrologie, Universit?tsklinikum Regensburg
Die antik?rpervermittelte Absto?ung (ABMR) wurde als eine der Hauptursachen für das Versagen von Transplantaten bei der Transplantation solider Organe identifiziert. Die zentrale Hypothese dieses Forschungsvorhabens lautet, dass eine alloantigen-gesteuerte Tfh-Zell-B-Zell-Interaktion zur Induktion und Amplifikation von Alloantik?rper-produzierenden B-Zellen führt, was wiederum zu ABMR führen kann. Da Bcl-6 ein essenzieller Faktor für die Bildung sowohl von Tfh- als auch von hochaffinen Antik?rper-produzierenden B-Zellen ist, gehen wir davon aus, dass die Hemmung von Bcl-6 die Bildung von Alloantik?rpern blockiert und somit ABMR reduziert. Die Hemmung von Bcl-6 k?nnte somit als immunsuppressiver Mechanismus bei der Transplantation solider Organe eingesetzt werden und die ABMR-Raten senken. Um diese Hypothese zu überprüfen, wollen wir das immunsuppressive Potenzial von Bcl-6-Inhibitoren in einem translationalen Modell der Nierentransplantation bei Ratten untersuchen. An menschlichen Proben wollen wir einen Zusammenhang zwischen der Expression von Bcl-6 und dem immunologischen Risiko bei Nierentransplantationspatienten untersuchen. Schlie?lich wollen wir kleine molekulare Bcl-6-Inhibitoren in menschlichen Lymphozyten testen und ihren Wirkmechanismus in Tfh- und B-Zellen sowie ihre Wechselwirkungen in vitro definieren. Zusammenfassend wollen wir herausfinden, wie die Hemmung von Bcl-6 als neue immunsuppressive Strategie zur Verhinderung der antik?rpervermittelten Absto?ung dienen k?nnte (Mechanismus). Langfristig sollen Bcl-6-Inhibitoren für den potenziellen klinischen Einsatz als immunsuppressive Erhaltungstherapie bei der Transplantation solider Organe weiterentwickelt werden.
Ziel 1: Untersuchung eines Zusammenhangs zwischen der Expression von Bcl-6 und dem immunologischen Risiko bei Ktx-Patienten.
Bcl-6 ist ein Hauptregulator der humoralen Immunantwort, aber seine Rolle bei Alloreaktionen und dem immunologischen Risiko bei Patienten mit transplantierten soliden Organen wurde bisher nicht untersucht. Wir wollen die Bcl-6-Expression in peripheren Blutlymphozyten und Nierentransplantatbiopsien untersuchen, um einen Zusammenhang mit dem immunologischen Risiko zu ermitteln.
Ziel 2: Untersuchung des immunsuppressiven Potenzials und der Wirkungsweise von Bcl-6-Inhibitoren auf humorale Alloresponsen und die Entwicklung von ABMR in einem translationalen Ktx-Modell bei Ratten.
Da Bcl-6 für die Entwicklung von Tfh- und Kehrzentrum-B-Zellen essenziell ist, gehen wir davon aus, dass die Behandlung mit einem Bcl-6-Inhibitor humorale Alloresponsen blockiert und ABMR verhindert. Anhand eines translationalen Ktx-Modells für ABMR bei Ratten werden wir diese Hypothese testen und die Wirkung der Bcl-6-Hemmung auf humorale Alloresponsen und die Entwicklung von ABMR untersuchen.
Ziel 3: Untersuchung der Wirkung von Bcl-6-Inhibitoren auf allogen stimulierte humane Tfh- und B-Zellen.
Bcl-6 ist für die Differenzierung und Aktivierung von Tfh- und B-Zellen erforderlich. Da neuartige niedermolekulare Bcl-6-Inhibitoren noch nicht in menschlichen Zellen untersucht wurden, wollen wir die Wirkung von Bcl-6-Inhibitoren auf humane Tfh- und B-Zellen und deren Interaktionen in gesunden Spenderzellen und Zellen von Ktx-Patienten untersuchen. Dabei wollen wir auch den Mechanismus aufkl?ren, über den Bcl-6-Inhibitoren in Tfh- und B-Zellen wirken.
DFG-Projekt AM 93/10-4 | VE 104/4-4
Bedeutung afferenter Nierennervenfasern unter physiologischen und pathologischen Bedingungen: Gibt es pharmakologische Interventionsm?glichkeiten?
Prof. Dr. med. Kerstin Amann (externer Link, ?ffnet neues Fenster), Nephropathologie, Friedrich-Alexander-Universit?t Erlangen
PD Dr. med. Kristina Rodionova (externer Link, ?ffnet neues Fenster), Nephrologie, Friedrich-Alexander-Universit?t Erlangen
Prof. Dr. Roland Veelken (externer Link, ?ffnet neues Fenster), Nephrologie, Friedrich-Alexander-Universit?t Erlangen
Nach mehreren Jahren gro?er Unsicherheit darüber, ob eine Denervation der Niere eine klinische Bedeutung in der Behandlung der arteriellen Hypertonie haben würde, haben Ver?ffentlichungen in den letzten Jahren neue Daten geliefert, die für die Wirksamkeit dieser Methode sprechen.
In diesem Zusammenhang weisen experimentelle (und klinische) Studien auf eine wichtige Funktion der afferenten Nerven hin, die vom tubulointerstitiellen Bereich der Niere zum Zentralnervensystem verlaufen. {web_name}e Nervenbahnen haben wahrscheinlich die Aufgabe, den zentralen sympathischen Einfluss niedrig zu halten. Unter krankhaften Bedingungen wie Bluthochdruck, aber auch bei salzreicher Ern?hrung verlieren diese afferenten Nervenbahnen jedoch ihre F?higkeit, die sympathische Nervenaktivit?t zu d?mpfen. Wahrscheinlich ist der intrarenale Salzhaushalt ein wichtiger Mechanismus in diesem Zusammenhang.
Daher wird in diesem Projekt experimentell mit pharmakologischen Mitteln (z. B. SGLT2-Inhibitoren) ein Ansatz untersucht, um die Empfindlichkeit der afferenten Nierennerven gegenüber NaCl in ihrer intrarenalen tubulointerstitiellen Umgebung unter pathologischen Bedingungen aufrechtzuerhalten. Es werden In-vivo-Experimente an Ratten und M?usen mit neurophysiologischen Techniken zur direkten Aufzeichnung der efferenten und afferenten Nierennervenaktivit?t sowie Prim?rkulturen afferenter Neuronen aus den jeweiligen Spinalganglien mit Projektionen aus den Nieren in vitro verwendet. Schlie?lich werden die Mechanismen, die die Reaktivit?t afferenter Nervenbahnen ver?ndern, mit molekulargenetischen Ans?tzen untersucht.
Die Untersuchungen dienen dazu, pharmakologische Ma?nahmen zu finden, mit denen neurogene Regulationskreise der Nieren mit ihren vermutlich weitreichenden systemischen Folgen therapeutisch beeinflusst werden k?nnen, was stets Vorrang vor Deletionstherapien wie Denervationsverfahren haben sollte.
DFG-Projekt IL 257/1-1
Strukturbasierte elektrophysiologische Analyse der Funktion des Polycystin-2-Ionenkanals als Homomer oder im Komplex mit Polycystin-1
PD Dr. Alexandr Ilyaskin (externer Link, ?ffnet neues Fenster), Institut für Zellul?re und Molekulare Physiologie - Lehrstuhl für Physiologie (Vegetative Physiologie), Friedrich-Alexander-Universit?t Erlangen-Nürnberg
Die autosomal-dominante polyzystische Nierenerkrankung (ADPKD) ist die h?ufigste monogenetische Nierenerkrankung beim Menschen und zeichnet sich durch die fortschreitende Bildung von mit Flüssigkeit gefüllten Nierenzysten aus, die die Nierenarchitektur zerst?ren und schlie?lich zu Nierenversagen führen. Sie wird durch Mutationen in den Genen PKD1 oder PKD2 verursacht, die für Polycystin-1 (PC1) bzw. Polycystin-2 (PC2) kodieren. Keimbahnmutationen betreffen bei etwa 85 % der ADPKD-Patienten das PC1-Gen und bei etwa 15 % das PC2-Gen. Für die Zystenbildung ist eine zweite somatische Mutation erforderlich. PC2 geh?rt zur Familie der nicht-selektiven Kationenkan?le mit transientem Rezeptorpotenzial (TRP) und kann funktionell mit PC1 interagieren. Trotz intensiver Forschung seit mehr als zwei Jahrzehnten gibt es keinen klaren Konsens über die physiologische Rolle von PC2 allein oder im Komplex mit PC1. Darüber hinaus sind die Pathomechanismen, die bei der Zystenbildung aufgrund von PC1- oder PC2-Mutationen eine Rolle spielen, noch unklar. Kürzlich ver?ffentlichte Daten aus der Kryo-Elektronenmikroskopie (Kryo-EM) deuten darauf hin, dass PC2 als homotetramerer Kanal fungieren oder zusammen mit PC1 einen heterotetrameren Komplex mit einer St?chiometrie von 3:1 bilden kann. {web_name}e verfügbaren Strukturinformationen er?ffnen spannende neue Horizonte für die Untersuchung der Funktion von PC2 und PC2/PC1 auf molekularer Ebene. Insbesondere werden wir untersuchen, wie ADPKD-assoziierte Mutationen die Ionenkanalfunktion von PC2 allein oder im Komplex mit PC1 ver?ndern. Darüber hinaus werden wir die funktionelle Bedeutung verschiedener PC2- und PC1-Dom?nen kl?ren und versuchen, neue Modulatoren dieser Ionenkan?le zu identifizieren. Langfristig k?nnte ein besseres Verst?ndnis der molekularen Mechanismen der PC2- und PC2/PC1-Ionenkanalfunktion die Entwicklung neuartiger personalisierter ADPKD-Behandlungsstrategien f?rdern.
DFG-Projekt Nr. 517717827
Heterogenit?t Neutrophiler Granulozyten in rheumatoider Arthritis und Systemischem Lupus
Prof. Dr. Ricardo Grieshaber-Bouyer (externer Link, ?ffnet neues Fenster), www.rgb-lab.de (externer Link, ?ffnet neues Fenster), Medizinische Klinik 3 – Rheumatologie und Immunologie, Friedrich-Alexander-Universit?t Erlangen-Nürnberg
Der systemische Lupus erythematodes (SLE) ist eine chronische Autoimmunerkrankung, deren gef?hrlichste Organmanifestation die Lupusnephritis ist. Neutrophile Granulozyten sind ph?notypisch und funktionell heterogen und spielen eine wichtige pathophysiologische Rolle bei SLE und rheumatoider Arthritis (RA), einer weiteren prototypischen Autoimmunerkrankung. Es ist jedoch unklar, welche Heterogenit?t Neutrophile Granulozyten bei RA und SLE auf Einzelzellniveau aufweisen und wie spezifische Effektorfunktionen in Neutrophilen selektiv angegangen werden k?nnen. In diesem Projekt werden wir die Heterogenit?t von Neutrophilen bei RA und SLE systematisch untersuchen, die Konservierung der Polarisationszust?nde von Neutrophilen Granulozyten bei Menschen und M?usen quantifizieren und mechanistisch untersuchen, welche Gene verschiedene funktionelle Parameter in Neutrophilen beeinflussen.
DFG-Projekt LE 5009/3-1
Editierung von CaMKIIδ als Therapie für diabetische Kardiomyopathie
Prof. Dr. Simon Lebek (externer Link, ?ffnet neues Fenster), Kardiologie, Universit?t Regensburg
Das übergeordnete Ziel des aktuellen Projekts ist die Entwicklung einer CRISPR-Cas9-Gen-Editing-Strategie zur Ablation der glykosylativen Aktivierungsstelle von CaMKIIδ in vivo. Mehrere Gen-Editing-Konstrukte werden entworfen und in vitro in HEK293-Zellen getestet und in humanen iPSC-Kardiomyozyten umfassend charakterisiert. Der beste Editing-Ansatz wird dann weiter optimiert und in M?usen angewendet, um ihn als potenzielle Therapie für diabetische Kardiomyopathie in vivo zu testen. {web_name} k?nnte m?glicherweise zu einer neuen Therapie für Patienten mit Diabetes mellitus und Herzerkrankungen führen. Darüber hinaus k?nnte die Behandlung der diabetischen Kardiomyopathie auch positive Auswirkungen auf das kardiorenale Syndrom und die Nieren haben. Konkret umfasst unser Ansatz:
Ziel 1: Entwurf und Optimierung der Gen-Editierungs-Konstrukte in vitro
Ziel 2: Funktionelle Charakterisierung der editierten menschlichen Kardiomyozyten
Ziel 3: Editierung von CaMKIIδ in vivo als Therapie für diabetische Kardiomyopathie
DFG-Projekt SCHI 587/13-1
Die Rolle von podozytischem und tubul?rem β-Catenin bei proteinurischen Nierenerkrankungen
Prof. Dr. Mario Schiffer (externer Link, ?ffnet neues Fenster), Nephrologie, Friedrich-Alexander-Universit?t Erlangen-Nürnberg
Dr. Tilman Jobst-Schwan (externer Link, ?ffnet neues Fenster), Nephrologie, Friedrich-Alexander-Universit?t Erlangen-Nürnberg
Die Wnt/β-Catenin-Signalübertragung ist ein biologisch hochkonservierter zellul?rer Signaltransduktionsweg, der wichtige Funktionen bei der Embryogenese, Zellproliferation, Zelldifferenzierung und Migration hat. Es wurde gezeigt, dass der Wnt/β-Catenin-Signalweg für die Regeneration und Reparatur tubul?rer Sch?den bei akuter Nierenverletzung essenziell ist. Im Gegensatz dazu führt eine konstante Aktivierung der Wnt/β-Catenin-Signalübertragung bei chronischen Nierenerkrankungen zum Fortschreiten der Erkrankung, sodass in diesem Fall eine Hemmung von β-Catenin schützende Wirkungen haben k?nnte. In diesem Projekt wollen wir untersuchen, wie wir die positive Funktion von β-Catenin sowohl im Glomerulus als auch im Tubulus f?rdern k?nnen, wobei wir uns insbesondere auf proteinurische Nierenerkrankungen konzentrieren.
DFG-PROJECT EN 453/15-1
Aufkl?rung der Funktion und Signalübertragung von Gpr126 bei der Entwicklung und Erkrankung der Niere
Prof. Dr. rer. nat. Dipl. Ing. Felix B. Engel (externer Link, ?ffnet neues Fenster), Nephropathologie, Friedrich-Alexander-Universit?t Erlangen-Nürnberg
Chronische Nierenerkrankungen sind weltweit die am schnellsten zunehmende Pathologie. Die Aufkl?rung neuer Regulatoren der Nierenentwicklung und -erkrankung wird die Entwicklung von Strategien zur Nierenreparatur f?rdern. Aufgrund unserer vorl?ufigen Daten kommen wir zu folgenden Schlussfolgerungen:
1) Gpr126 wird im Sammelkanal exprimiert.
2) Im Gegensatz zum Herzen, wo nur NTF für die ordnungsgem??e Entwicklung erforderlich ist, h?ngt die Nierenentwicklung von CTF und NTF ab.
3) Die Gpr126-Expression wird bei Nierenerkrankungen hochreguliert.
4) Bei Nierenerkrankungen wird Gpr126 ektopisch in anderen Nierenzellen als den Sammelkanalzellen exprimiert.
Daher stellen wir die Hypothese auf, dass Gpr126
1) zur Differenzierung des Nephrons beitr?gt und die Segmentidentit?t festlegt,
2) als diagnostischer Marker bei Nierenerkrankungen nützlich sein k?nnte und/oder
3) ein vielversprechendes neues therapeutisches Ziel für Nierenerkrankungen darstellt.
Daher schlagen wir vor, das Expressionsmuster von Gpr126 bei der Nierenentwicklung und bei Nierenerkrankungen zu charakterisieren und die Rolle der Gpr126-Funktion w?hrend der Nierenentwicklung aufzukl?ren.