(Patho-)Physiologie des tubul?ren Systems
Der Forschungsbereich A hat zwei Schwerpunkte:
i) die Mechanismen der Ziliogenese und Zystogenese und
ii) transportassoziierte (Patho-)Physiologie und tubul?re Signalwege bei (Mal-)Adaptation.
Projekt A1
Mechanismen der frühen Ziliogenese
Prof. Dr. Ralph Witzgall (externer Link, ?ffnet neues Fenster), Molekulare und Zellul?re Anatomie, Universit?t Regensburg
Prim?re Zilien haben eine eingeschr?nkte Funktion bei einer st?ndig wachsenden Zahl von Erkrankungen, die heute als Ziliopathien bezeichnet werden. Die zugrunde liegenden pathogenetischen Prozesse k?nnen nur verstanden werden, wenn die Bildung prim?rer Zilien umfassend charakterisiert wird. Nach Erkenntnissen aus der laufenden F?rderperiode sind Endozytose und der Golgi-Apparat für die Ziliogenese wichtig. Im aktuellen Antrag wollen wir untersuchen, in welcher Weise endozytotische Prozesse zur Bildung von Zilien beitragen, wann der Golgi-Apparat beteiligt ist, welche Proteine am Golgi-Apparat aktiv sind und welche Proteine das Andocken und die Fusion von Transportvesikeln am Mutterzentriol erleichtern.
Projekt A2
Der Einfluss von ROS, Ferroptose, Glukosetransport und des IL-1-Rezeptorsignalwegs auf das Fortschreiten der ADPKD
Prof. Dr. Bj?rn Buchholz (externer Link, ?ffnet neues Fenster), Physiologie, Universit?t Regensburg
In der vergangenen F?rderperiode haben wir die durch HIF-1α induzierte und durch den Chloridkanal Anoctamin 1 vermittelte Calcium-aktivierte Chloridsekretion als einen wesentlichen Faktor für das Zystenwachstum bei polyzystischer Nierenerkrankung identifiziert. In dieser F?rderperiode werden wir den Einfluss von HIF-induzierten, aber sekretionsunabh?ngigen Signalwegen auf die Zystenprogression in vitro und in vivo durch Hemmung des GLUT1-vermittelten Glukosetransports, Einsatz zugelassener HIF-PHD-Inhibitoren, Antagonisierung der IL-1-Rezeptorsignalgebung, Anwendung des Antioxidans Coenzym Q10 und Hemmung der Ferroptose untersuchen.
Projekt A3
TMEM16J bei chronischer Nierenerkrankung
Prof. Dr. Rainer Schreiber (externer Link, ?ffnet neues Fenster), Physiologie, Universit?t Regensburg
Prof. Dr. Karl Kunzelmann, Physiologie, Universit?t Regensburg
W?hrend der aktuellen F?rderphase hat eine genomweite Assoziationsstudie (Projekt C6) einen Zusammenhang zwischen den Proteinen TMEM16J und SIGIRR und chronischer Nierenerkrankung (CKD) nachgewiesen. Frühere Arbeiten unseres Teams haben gezeigt, dass TMEM16J ein intrazellul?res Protein ist, das die intrazellul?re Ca2+-Signalübertragung hemmt, die zahlreiche Zellfunktionen wie Volumenregulation, Zelltod und Proliferation beeinflusst. TMEM16J kontrolliert mit Hilfe von SIGIRR und PKP3 auch Entzündungen in verschiedenen Geweben. Wir haben festgestellt, dass TMEM16J in der Niere exprimiert wird, und werden seine Nierenfunktion und Rolle bei CKD untersuchen. Zu diesem Zweck untersuchen wir die Expression, Funktion und Rolle von TMEM16J in Mausmodellen für CKD unter Verwendung von TMEM16J-Knockout- und Knockin-M?usen sowie Nieren von CKD-Patienten.
Projekt A4
Renale ENaC-Regulierung durch die transmembrane Serinprotease TMPRSS2 und strukturbasierte Analyse der proteolytischen Kanalaktivierung
Prof. Dr. Christoph Korbmacher (externer Link, ?ffnet neues Fenster), Physiologie, Friedrich-Alexander-Universit?t Erlangen-Nürnberg
PD Dr. Alexandr Ilyaskin (externer Link, ?ffnet neues Fenster), Physiologie, Friedrich-Alexander-Universit?t Erlangen-Nürnberg
Kürzlich haben wir TMPRSS2 als neuen Protease-Kandidaten identifiziert, der den epithelialen Natriumkanal (ENaC) durch proteolytische Spaltung aktiviert. Wir wollen die Rolle von TMPRSS2 bei der renalen ENaC-Regulation aufkl?ren und weitere Einblicke in die komplexen molekularen Mechanismen der proteolytischen und nicht-proteolytischen ENaC-Aktivierung gewinnen. Ein besseres Verst?ndnis der ENaC-Funktion auf molekularer Ebene k?nnte zu neuen (patho-)physiologischen und therapeutischen Konzepten für Nierenerkrankungen führen, die mit einer erh?hten ENaC-Aktivit?t und einer Salzretention in den Nieren einhergehen.
Projekt A6
Kardio- und nephroprotektive Mechanismen der SGLT2-Hemmung
Prof. Dr. Lars Maier (externer Link, ?ffnet neues Fenster), Kardiologie, Universit?t Regensburg
Prof. Dr. Stefan Wagner (externer Link, ?ffnet neues Fenster), Kardiologie, Universit?t Regensburg
Dr. Philipp Tauber (externer Link, ?ffnet neues Fenster), Physiologie, Universit?t Regensburg
SGLT2-Inhibitoren (SGLT2i) haben erhebliche positive Auswirkungen auf die Nieren- und Herzfunktion, aber die zugrunde liegenden Mechanismen sind unbekannt. Wir werden die Rolle von kardialen Na+-Kan?len für die SGLT2i-abh?ngige Hemmung von Herzsch?den untersuchen, sowie den Einfluss der durch SGLT2i verbesserten Ejektionsfraktion auf den Nierenschutz bei M?usen mit Herzinsuffizienz, die durch eine transversale Aortenkonstriktion induziert wurde. Darüber hinaus werden wir molekulare Mechanismen der SGLT2i-induzierten Mikroalbuminurie und des renalen Myo-Inositol-Verlustes identifizieren und die Folgen dieser Signalwege für die Herzfunktion bei M?usen und Patienten mit Herzinsuffizienz untersuchen. Die Ergebnisse werden Aufschluss über neue Mediatoren und Mechanismen der kardiorenalen Wechselwirkung unter SGLT2i geben.
Projekt A7
Proximale tubul?re Signale als Determinanten für Nierenentzündung und Fibrose
Prof. Dr. Richard Warth (externer Link, ?ffnet neues Fenster), Medizinische Zellbiologie, Universit?t Regensburg
Prof. Dr. Christine Ziegler (externer Link, ?ffnet neues Fenster), Strukturbiologie, Universit?t Regensburg
In den letzten Jahren haben wir die Pathophysiologie von GATM- und EHD1-assoziierten monogenetischen Erkrankungen untersucht, die jeweils die proximalen tubul?ren Mitochondrien und die intrazellul?re Vesikeldynamik betreffen. Hier werden wir die Rolle von EHD1 bei der intrazellul?ren Membranformung und -dynamik sowie die adaptiven Mechanismen untersuchen, die dem milden Ph?notyp von GATM-Knockin-M?usen zugrunde liegen. Die erwarteten Ergebnisse werden dazu beitragen, die funktionellen Prinzipien der Anpassung und Fehlanpassung des proximalen Tubulus aufzukl?ren und idealerweise zur Entwicklung eines therapeutischen Ansatzes für das GATM-assoziierte Fanconi-Syndrom führen.
Projekt A8
Die Rolle des Lipoprotein-Rezeptor-verwandten Proteins 1 (LRP1) bei akuten Nierenverletzungen
Dr. Tilman Jobst-Schwan (externer Link, ?ffnet neues Fenster), Medizinische Klinik 4 – Nephrologie und Hypertensiologie, Universit?tsklinikum Erlangen
Prof. Dr. Mario Schiffer (externer Link, ?ffnet neues Fenster), Medizinische Klinik 4 – Nephrologie und Hypertensiologie, Universit?tsklinikum Erlangen
LRP1 ist ein ubiquit?r exprimierter Membranrezeptor, der an der Wnt/β-Catenin-Signalübertragung und am Cholesterinstoffwechsel, aber auch an der Modulation von Immunzellen beteiligt ist. {web_name}e Mechanismen sind alle an der Pathogenese der akuten Nierenverletzung (AKI) beteiligt. Unsere Vorversuche legen nahe, dass eine LRP1-Agonisierung ein plausibler nephroprotektiver Therapieansatz ist, der den ver?ffentlichten Daten zur Behandlung von Myokardinfarkten entspricht. Daher werden wir die Rolle von LRP1 bei AKI als experimentelle Grundlage für eine klinische Studie untersuchen.
Projekt A9
Aufkl?rung der glomerul?ren und tubul?ren Wechselwirkungen durch miR-haltige Exosomen
Prof. Dr. Janina Müller-Deile (externer Link, ?ffnet neues Fenster), Medizinische Klinik 4 – Nephrologie und Hypertensiologie, Universit?tsklinikum Erlangen
Prof. Dr. Stefan Uderhardt (externer Link, ?ffnet neues Fenster), Medizinische Klinik 3 – Rheumatologie und Immunologie, Universit?tsklinikum Erlangen
Die Mechanismen, die zu einer tubul?ren Beteiligung bei glomerul?ren Erkrankungen führen, sind noch unklar. Wir vermuten, dass bisher unbekannte interkompartimentale Kommunikationsnetzwerke zwischen glomerul?ren und tubul?ren Zellen über miRNA (miR)-beladene Exosomen existieren. {web_name} wird anhand von Zellkokulturen und transgenen Zebrafischlinien untersucht, die es uns erm?glichen, Exosomen in vitro und in vivo dynamisch zu verfolgen und die Auswirkungen auf die Autophagie, Entzündungskaskaden sowie die Geweberegeneration nach tubul?ren Verletzungen zu bestimmen. Als translationaler Ansatz werden miR-haltige Exosomen aus dem Urin von Patienten mit glomerul?ren Erkrankungen als potenzielle nicht-invasive Biomarker für tubul?re Verletzungen untersucht.
